ТРТ и эритроцитоз - факты и рекомендации

Возможно, вы встречались с врачами, которые боятся назначать ТРТ, из-за боязни чрезмерного повышения гематокрита (HCT), но часто из-за неправильного понимания основной причины; неподходящий режим TRT. В этом блоге я объясню, что такое эритроцитоз, различные типы эритроцитоза, что такое HCT, риски, связанные с повышенным уровнем HCT, его причины и какую роль играет TRT во всем этом. Мы закончим с тем, как мы можем управлять повышенным HCT и гарантировать, что мы остаемся физиологически нормальными.

Что такое эритроцитоз?

Эритроцитоз, обычно называемый полицитемией, относится к увеличению абсолютной массы эритроцитов в вашей крови. Как правило, это будет отражаться в увеличении концентрации гемоглобина или гематокрита (отношение объема эритроцитов к общему объему крови) выше того, что в противном случае было бы физиологически нормальным для вашего возраста.

Для массы эритроцитов стандарт, как правило, не превышает 36 мл / кг у мужчин. Для гемоглобина референтные диапазоны будут варьироваться в зависимости от вашей генетики, этнической принадлежности и высоты, в которой вы живете или выросли. Но, как правило, у мужчин здоровый уровень гемоглобина и гематокрита составляет 16% ± 2 мг / дл и 47% ± 6% соответственно. Прежде чем обсуждать причины полицитемии, важно понять, что это разные типы полицитемии. Например, это включает полицитемию вера (PV). PV является подтипом полицитемии, и это приобретенное миелопролиферативное заболевание, негативное по отношению к филадельфийской хромосоме, связанное с перепроизводством всех линий клеток крови (тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов), но наиболее заметно RBC .

Если я потерял тебя в «Филадельфийской хромосоме», не волнуйся, я объясню. Проще говоря, Филадельфийская хромосома, или Ph, является генетической аномалией в 22-й хромосоме раковых клеток лейкемии — по сути, мутация в важной хромосоме, которая контролирует выработку эритроцитов, где хромосома представляет собой нитевидную структуру, содержащую вашу ДНК, все плотно упакованные и обернутый вокруг белков, называемых гистонами. Я позабочусь о сложных молекулярных деталях, но суть в том, что мутация этой важной хромосомы вызывает неконтролируемое деление клеток эритроцитов, что приводит к медленному росту рака крови. Обычно он начинается в возрасте 60 лет и может быть смертельным, если не лечить. Так что не путайте полицитемию с PV, но сохраняйте спокойствие и помните, что это обычно вызвано генетическим заболеванием.

Тем не менее, полицитемия может привести к летальному исходу через тот же механизм; гипервязкость крови (густая и липкая кровь) и требует лечения. Итак, какие еще существуют типы полицитемии?

Классификация полицитемии и некоторые причины

Ложная полицитемия

Ложная полицитемия весьма отличается от нормальной полицитемии тем, что масса эритроцитов в норме, но уровень в плазме человека снизился на. Концентрация вашего HCT и гемоглобина будет высокой и создаст ложное впечатление, что слишком много эритроцитов.

Это может быть вызвано сильным обезвоживанием, часто в результате изолированной потери жидкости, что наблюдается при диарее и сильной рвоте.

Это может вызвать чрезмерное использование диуретиков, равно как и потребление сигарет, чрезмерного употребления алкоголя и избытка кофеина. Не волнуйтесь, пока вы гидратируете, все будет в порядке.

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия противоположна ложной; это когда гематокрит и / или гемоглобин повышены. Он может быть дополнительно разделен на основе уровня эритропоэтина в сыворотке крови (EPO), присутствующего в вашей крови, следующим образом.

Первичная полицитемия (низкий уровень EPO в сыворотке):

полицитемия вера
Первичная семейная и врожденная полицитемия (протекает в семье или присутствует с рождения; часто генетическая)

Вторичная полицитемия (высокий уровень EPO в сыворотке):

Из-за большой высоты.
Респираторные расстройства, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
Заболевание почек, включая рак почек и почечные кисты.
Повышенный уровень карбоксигемоглобина (часто встречается у курильщиков из-за повышенного содержания оксида углерода в крови).
EPO-секретирующие опухоли.
Ятрогенный — включая использование ЭПО, супрафизиологическое использование тестостерона и неправильный режим ТРТ.

Вы заметите, что я упомянул EPO, и к настоящему моменту это известный гормон, популяризированный скандалами «Lance Armstrong» Tour de France. ЭПО является важным гормоном, который выделяется почками в ответ на клеточную гипоксию (снижение содержания кислорода) и стимулирует выработку эритроцитов. Это невероятно важный гормон для этой темы и вашего здоровья, который мы должны обсудить далее, поэтому мы рассмотрим, как делаются эритроциты.

Зачем нам нужны эритроциты и как они сделаны — Быстрый урок физиологии

Вы, наверное, заметили, что кровь окрашена в какой-то оттенок красного. Это потому, что основной составляющей нашей крови является гемоглобин эритроцитов, который является белком, который образует комплекс с молекулами железа. Гемоглобин состоит из четырех полипептидов (цепочка аминокислот), каждый из которых связан с красным пигментированным гемом. Каждый гем связывает кислород с железной железной молекулой (Fe ^{2 +}). Каждый полипептид меняет форму, когда молекула кислорода (O ₂) связывается с ним, облегчая связывание другой молекулы кислорода в другом участке гема. Это делает «комплекс» гем и O ₂, который транспортируется из легких (когда мы дышим воздухом) в ткани. Диоксид углерода (CO ₂) будет связываться с полипептидными цепями и снова изменять форму гемоглобина для высвобождения O ₂. CO ₂ затем транспортируется в легкие в кровоток, чтобы выдохнуть (истек). Обмен O ₂ и CO ₂ зависит от ткани и концентрации газов; в легких больше O ₂ и меньше CO _2,, тогда как в других тканях это наоборот. РБК облегчает весь этот процесс и поэтому необходим для того, чтобы вы остались живы.

Структура гемоглобина и эритроцитов выглядит примерно так, как показано ниже: CO ₂ будет связываться с полипептидом, а O ₂ — с гемовой группой (щелкните для полноразмерного изображения):

Красные и синие грязные фрагменты, которые я грубо нарисовал, будут полипептидными цепями, где синий шарик будет бета-цепью, а красный шарик полипептидом на основе альфа-цепи. Не беспокойтесь о различиях, просто знайте, что они настроены таким образом, чтобы сформировать трехмерную фигуру, необходимую для транспортировки O ₂ в ткани и CO ₂ в легкие.

Как создаются эритроциты

эритроциты происходят из нашего костного мозга, и термин, который описывает производство эритроцитов, называется эритропоэзом. Вы, наверное, слышали о стволовых клетках, и именно здесь мы начинаем процесс создания эритроцитов. Стволовые клетки могут превратиться в любую клетку организма, если это запрограммировано.

В костном мозге гемопоэтические стволовые клетки (предназначенные быть клетками крови) превращаются в проэритробласты, которые затем превращаются в ранний эритробласт. На этом этапе происходит много «синтеза рибосом», когда рибосомы являются фабрикой для синтеза белка. Это важно, потому что именно здесь вырабатывается гемоглобин, который затем включается в эритробласт с образованием «позднего» или эритробласта. Этот поздний эритробласт затем превращается в «нормобласт», который затем теряет свое ядро (центр клетки со всей важной ДНК), образуя ретикулоцит. Потребуется ~ 3 дня для того, чтобы ретикулоцит вошел в наш кровоток, где через ~ 24 часа он сформирует эритроцит; РБК. Эритроцит будет длиться около 120 дней или менее (если он поврежден), пока он не будет удален селезенкой, печенью или костным мозгом. Для небольшой перспективы человеческое тело будет генерировать приблизительно 2 миллиона эритроцитов каждую секунду.

Этот процесс будет выглядеть примерно так, как показано ниже, от костного мозга до кровеносного сосуда (нажмите для увеличения изображения):

Кроме того, стоит отметить, что для нормального образования этих эритробластов важно железо. Как и фолат и витамин B12, которые способствуют пролиферации (быстрое размножение) и дифференциации (в конечном итоге, в эритроциты) эритробластов. Это лучше всего получается из вашей диеты; зеленые овощи и мясо. Но сделайте анализ крови, чтобы увидеть, где вы стоите, особенно если вы вегетарианец или вегетарианец, поскольку вы можете изо всех сил пытаться получить железо и витамин B12 в своем рационе.

Отлично! Так что же регулирует весь этот процесс и какое отношение к этому имеет EPO?

Как упоминалось ранее, полицитемия может быть связана с уровнем сывороточного EPO, а EPO может стимулировать выработку эритроцитов. Это его основная функция — он помогает регулировать доставку кислорода к периферическим тканям и стимулируется гипоксией (недостаток кислорода). Это может произойти по нескольким сценариям, в том числе курение (вытеснение кислорода с помощью окиси углерода из дыма) и жизнь на большой высоте, где кислорода меньше.

Рецептор эритропоэтина (EPO-R) существует снаружи, с которым EPO может связываться, образовывать «гомодимер» и активировать сигнальный путь; путь JAK2 / STAT5. Это приводит к выработке мегакариоцитарно-эритроидных клеток-предшественников (MEP) и их выживанию. Помните стволовые клетки? MEP являются самообновляющимися стволовыми клетками, которые вызывают эритроциты — чем больше MEP, тем больше эритроцитов вырабатывается в костном мозге! Помните, мы упоминали PV раньше тоже? Ну, это часто также вызвано мутацией в гене JAK2 — это приводит к тому, что путь хронически активируется, создавая слишком много MEP, то есть слишком много RBC, как продемонстрировано по изображению ниже (нажмите для просмотра в полный размер):

Риск повышения уровня HCT или гемоглобина

С увеличением эритроцитов и последующей HCT мы в конечном итоге увидим повышение артериального давления. Это связано с увеличением вязкости крови и изменением гипоксической вазодилатации. Гипоксия заставляет кровеносные сосуды расслабляться и увеличиваться в диаметре, что понижает кровяное давление из-за увеличения площади, где давление определяется как сила, деленная на площадь:

Кроме того, высокая концентрация гемоглобина, или HCT, является известным фактором риска или основными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми событиями (то есть ишемическими инсультами, острой инфекцией миокарда или сердечным приступом и застойной сердечной недостаточностью). Это будет связано с повышенным кровяным давлением, сердечной нагрузкой и трением со стенкой кровеносного сосуда, что приводит к повреждению и накоплению атеросклеротической бляшки в результате у мужчин.

Итак, вы можете подумать, что поддержание низкого уровня нашего гемоглобина было бы лучше, и некоторые исследования предполагают это, например, в одном исследовании низкого или нормального гемоглобина в китайской популяции. И наоборот, некоторые исследования показывают, что низкий уровень гемоглобина связан с повышенным риском хронического заболевания почек в корейской выборке из полумиллиона здоровых взрослых. Слишком низкий, и мы рискуем неадекватным гемоглобином для оксигенации тканей, и мы можем вызвать дефицит железа. Слишком высокая, и мы увеличим вязкость крови и сердечную нагрузку, что может привести к сердечным заболеваниям. Но опять же, мы должны рассмотреть это на индивидуальной основе; у тех, кто имел наследственные корни в горных районах, скорее всего, естественно, будет более высокий уровень HCT / гемоглобина. Мы должны стремиться оставаться в пределах нашего референтного диапазона для HCT / гемоглобина и проверять наш RDW, следя за тем, чтобы он не опускался ниже 10,2%, что указывает на потенциальную микроцитарную анемию. Мы должны также обратить внимание на наш MCH, если он низкий, то мы рискуем микроцитарной анемией; в этой ситуации вы должны сдать анализ крови на витамин B12, железо и фолат.

По иронии судьбы, спортсмены увидят немедленное снижение уровня гематокрита после тренировки из-за увеличения объема плазмы, что приводит к «спортивной анемии», которая не влияет на работоспособность. Однако истинная анемия часто встречается у спортсменов из-за дефицита железа, особенно у спортсменок. Хотя в долгосрочной перспективе они также будут иметь большую массу HCT и RBC по сравнению с малоподвижными людьми, поскольку им требуется больше кислорода; побочный продукт обучения. Тем не менее, избыток HCT / гемоглобина вызовет проблемы даже у спортсменов; в долгосрочной перспективе это вредно для здоровья.

Как вовлекается TRT и как мы можем управлять связанной с TRT полицитемией?

Эритроцитоз является наиболее часто встречающимся нежелательным явлением, возникающим в испытаниях тестостерона, часто в результате протокола TRT. Так как же тестостерон стимулирует эритропоэз?

Предполагается, что это происходит отчасти путем стимулирования производства ЭПО. Тестостерон может также воздействовать непосредственно на костный мозг и увеличивать количество EPO-чувствительных клеток. Также предполагается, что одновременное подавление гепсидина через тестостерон и повышение уровня ЭПО может привести к увеличению HCT; Тестостерон снижает уровень гепсидина, регулятора биодоступности железа. Тем не менее, вопрос о том, делает ли тестостерон это посредством стимулирования производства EPO, обсуждается в исследованиях, и не было достигнуто четкого консенсуса. Существует даже предположение, что тестостерон может опосредовать увеличение эритроцитов через синтез фактора роста, подобного фактору 1 (IGF-1), инсулину.

Напомним, я упоминал, что гипоксия является причиной полицитемии. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) также может быть причиной этого и объясняет повышенный гематокрит, который мы видели у мужчин с ХОБЛ. ТРТ может улучшить ХОБЛ за счет улучшения состава тела, которое происходит в течение нескольких месяцев. Часто со временем наблюдается снижение ХОБЛ, при условии, что адекватный вес снижается, а пациент тренируется. Наиболее распространенной причиной ХОБЛ является курение табака, высокое загрязнение воздуха, воздействие пыли и паров, избыточный вес и ожирение, а также генетика, где дефицит альфа-1-антитрипсина является известной генетической причиной ХОБЛ, встречающейся в ~ 1-2% всех случаев. ХОБЛ в случаях. Другие гены также способствуют. Потеря веса и сигареты — лучшее, что вы можете сделать, чтобы предотвратить ХОБЛ и последующую вызванную ХОБЛ полицитемию.

К сожалению, обструктивное апноэ сна (ОАС) может возникать при ТРТ и характеризуется прерывистой гипоксией и плохим сном. Это может поднять HCT или даже вызвать вторичную полицитемию, но, как правило, это побочный эффект у некоторых пациентов, и предполагается, что он происходит через центральные и периферические механизмы ( рисунок 1 — щелкните для получения полноразмерного изображения ).

Супрафизиологическая доза тестостерона еще больше усугубит это, поэтому решение заключается в поиске правильной дозировки и снижении других факторов риска, которые, как известно, способствуют OSA, таких как вес, или посредством лечения с помощью устройства CPAP. OSA часто ухудшает естественный уровень тестостерона из-за нарушения сна и гипоксии, что может привести к увеличению веса и последующему ухудшению OSA.

Мы вернемся к теме микродозирования, как обсуждалось в предыдущем блоге. Но позвольте мне сначала объяснить естественный суточный ритм тестостерона, который мы обычно видим у здоровых мужчин, не принимавших ТРТ. Естественно, ваш тестостерон будет на самом высоком уровне после пробуждения и впоследствии будет снижаться по мере того, как день будет проходить в течение 24-часового периода.

Это также совпадает с тем фактом, что мы проходим через катаболические и анаболические состояния в течение дня и ночи; естественно, мы не всегда остаемся тем или иным. Кортизол, гормон роста и тиреоидные гормоны также следуют суточной схеме. Когда мы становимся старше, суточные колебания уменьшаются. Как правило, это приводит к повышению уровня ГСПГ и снижению уровня тестостерона, как правило, из-за истощения клеток и, возможно, с эволюционной точки зрения, как правило, происходит с родами.

Одна из проблем, связанных с введением болюсной дозы, то есть приема тестостерона ципионата один или два раза в неделю, заключается в том, что в большинстве случаев мы резко повышаем уровень тестостерона с гораздо более высоким увеличением по сравнению с микродозированием из-за использования более высокой дозы.

Предполагается, что при внезапном увеличении свободного тестостерона почки будут реагировать, резко увеличивая ЕРО, и мы увидим увеличение количества реагирующих на ЕРО клеток в костном мозге. Кроме того, гепсидин будет уменьшаться. И наоборот, более стабильная процедура введения тестостерона предотвратит острый и чрезмерный рост и приведет к более стабильному и управляемому гематокриту. Поэтому предпочтительно использовать микродозирование. К сожалению, никаких исследований для этого не существует, и мы можем пока полагаться только на наш собственный опыт и данные. Но исследование, демонстрирующее это, вполне возможно опубликовать в будущем.

Итак, кроме микродозирования, что еще вы можете сделать? Ну, если у вас полицитемия, вы можете получить терапевтическую венесекцию (удаление крови) для ее лечения. Если вы просто пытаетесь контролировать HCT и у вас нет известных факторов, которые могли бы помешать вам сдавать кровь, тогда сдавайте кровь; участие в TRT, назначенном по медицинским показаниям, не помешает вам сдать кровь. Но сначала прочитайте, имеете ли вы право сдавать кровь, которые могут сделать вас непригодным. Вы бы заботились о своем здоровье и здоровье другого человека, которому эта кровь нужна для отличного обслуживания.

ТРТ и эритроцитоз — факты и рекомендации